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Mise à mort du Vioxx, les dessous d’un scandale

Publié le 1 juin, 2008 | 2 commentaires
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Peut-être le 30 septembre 2004 n’a-t-il pas marqué votre souvenir autant que le 11 septembre 2001, et pourtant… Cette date correspond à l’annonce d’un scandale qui serait à l’origine de 55 000 décès. Ce jour là, le Vioxx® ou rofécoxib, anti-inflammatoire du laboratoire Merck, était retiré du marché mondial, suspecté d’être responsable de crises cardiaques chez des patients auxquels il avait été prescrit. Aujourd’hui, presque quatre ans plus tard, le sujet enflamme à nouveau suite à la publication par le Journal of the American Medical Association, le 16 avril dernier, d’une enquête qui remet en cause la validité des données obtenues lors d’essais cliniques menés par le laboratoire ayant permis la commercialisation du Vioxx®.

 So Many Ways
Matt Reinbold, So Many Ways, 2006
Certains droits réservés.

Le rapport bénéfice/risque du Vioxx®

Les espoirs engendrés par une nouvelle classe d’anti-inflammatoires, les coxibs, reposaient d’une part sur leur efficacité à lutter contre les douleurs liées aux maladies articulaires telles que l’arthrose ou la polyarthrite rhumatoïde. Surtout, ils semblaient épargner le système digestif des effets nocifs et bien connus des anti-inflammatoires classiques tels que l’aspirine, le naproxène ou l’ibuprofène.

Au lendemain de la décision, prise par le fabricant, de retirer le Vioxx® du marché, ces espoirs semblèrent avortés et une vague de publications envahissait la scène médiatique. Tout en annonçant cet événement inattendu, les journaux ont tenté de décrire et de comprendre les raisons de cette décision; une firme pharmaceutique ne retire jamais ou très rarement du marché un blockbuster, un médicament générant des bénéfices de l’ordre du milliard de dollars, sans une alerte préalable des autorités sanitaires.

Aussi surprenant que cela puisse paraître, les experts de l’agence américaine Food and Drug Administration (FDA), réunis suite au 30 septembre 2004, auraient voté un avis favorable au maintien du médicament sur le marché, à condition d’y ajouter des contre-indications cardio-vasculaires, si le laboratoire n’avait pas émis sa décision 1.

Comment une telle contradiction entre l’évaluation des experts de la FDA et la portée des accusations adressées au laboratoire par l’opinion publique a-t-elle pu naître?

En fait, la controverse décrite par la presse populaire ne reflète pas la réalité des débats qui ont animé chercheurs et cliniciens en amont du retrait du Vioxx®. Ces échanges ont été nombreux et majoritairement diffusés par les revues les plus prestigieuses du monde médical. Cependant, les médias ont relayé le débat qui se faisait de plus en plus ardent dans l’arène des journaux scientifiques en prenant le parti de ceux qui ont révélé les risques du médicament.

Ici, on imagine le camp des «bons», celui des défenseurs de la santé publique, contre le camp des «méchants», incarné par les firmes pharmaceutiques qui produisent de tels médicaments. En réalité, le tableau ne peut se résumer en un tel schéma simpliste et manichéen, bien que la tentation soit grande.

D’un côté, un ensemble d’auteurs de publications scientifiques s’est efforcé de démontrer par A plus B les risques liés à la prise du Vioxx®, convaincu de la culpabilité du fabricant et des autorités sanitaires d’avoir maintenu si longtemps un traitement responsable de problèmes cardio-vasculaires. De l’autre côté, de nombreux chercheurs ont appuyé l’efficacité de ce médicament et de toute la classe thérapeutique à laquelle il appartient, les coxibs, en montrant les bénéfices apportés à certains patients souffrant de douleurs articulaires qu’aucun autre traitement ne pouvait soulager.

En retirant le Vioxx®, le fabricant a succombé à la pression de ces critiques et s’est vu attribuer le statut de coupable. Le public cria alors au scandale à cause des méfaits de ce traitement. Il n’est ainsi resté du débat entre experts que les arguments avancés par les vainqueurs.

Pourtant, la démonstration scientifique des effets secondaires provoqués par un médicament n’est pas si évidente. Pour le comprendre, il faut savoir que tout médicament mis sur le marché est jugé selon son rapport bénéfice/risque. Si la balance penche plus du côté des risques que de celui des bénéfices, l’utilisation du médicament n’est plus justifiée. Loin d’être une simple équation à deux inconnues, ce rapport est le résultat de la prise en compte d’un grand nombre de données. Certaines sont le fruit des essais cliniques réalisés en amont de la commercialisation, mais une multitude d’inconnues ne deviennent apparentes qu’une fois le médicament mis sur le marché, prescrit, dispensé puis consommé.

A cette phase de la vie du médicament, les agences doivent prendre le relais de son suivi à travers leur dispositif de pharmacovigilance, étape qui consiste à surveiller les effets du médicament une fois commercialisé. Dans le cas du Vioxx®, la FDA a connu autour de ces questions de sécurité des tensions internes rendues visibles dans la littérature scientifique.

Les revues scientifiques révèlent les débats cachés autour du Vioxx®

Au centre des débats trône une inconnue de taille: quel est le poids des risques cardio-vasculaires du médicament au regard de ses bénéfices dans le traitement des douleurs articulaires? Mais aussi, pourquoi le débat transposé dans les médias a-t-il semblé porter essentiellement des accusations contre le fabricant du Vioxx®? Derrière cette prise de position massive, c’est l’ensemble de la stratégie de l’industrie pharmaceutique qui est remis en cause. Si l’on regarde plus en amont, le Vioxx® a été l’objet de controverses et de divergences dès son arrivée sur le marché. Merck les a attisées mais a permis de rendre perceptibles certaines d’entres elles.

Ainsi, de nombreux débats sont restés éloignés des médias, parmi lesquels le conflit interne de la FDA qui a joué un rôle majeur dans le retrait du Vioxx®. L’un des experts de l’agence américaine chargé de la pharmacovigilance, le docteur David Graham, s’est très rapidement positionné contre le maintien du médicament sur le marché. Il a tenté d’appuyer ses arguments à travers la réalisation d’une enquête sur la consommation des anti-inflammatoires par les patients d’une clinique très renommée aux États-Unis. Ces résultats ont été publiés dans le Lancet, malgré les réticences de l’agence américaine2.

La position prise par Graham s’insère dans un combat qu’il mène depuis de nombreuses années au sein de la FDA et qui consiste à mettre en évidence les faiblesses du système d’évaluation des médicaments. Comme d’autres experts, il s’insurge contre la répartition du pouvoir au sein de l’agence qui, selon lui, n’est pas favorable à une surveillance optimale des médicaments une fois qu’ils sont disponibles sur le marché 3,4. Il est malgré tout parvenu à participer, depuis quelques années, au retrait de plusieurs spécialités pharmaceutiques telles que l’Omniflox® du laboratoire Abbott, le Fen-Phen® et le Redux®, médicaments de Wyeth contre l’obésité, et le Rezulin®, anti-diabétique du laboratoire Warner-Lambert.

Alors que ce débat interne est resté méconnu du grand public, la presse scientifique a été le lieu de querelles intenses auxquelles elle a d’ailleurs explicitement participé. On peut schématiquement discerner deux camps, celui des chercheurs et cliniciens qui, du côté de Graham, ont mis en garde toute la communauté scientifique quant aux risques liés aux effets secondaires du Vioxx®, et le camp des cliniciens en faveur de ce nouvel anti-inflammatoire qui leur permet de soulager des patients devant lesquels ils restaient démunis.

Au centre, les revues se sont plus ou moins précocement rangées contre Merck. Deux revues majeures, le New England Journal of Medecine (NEJM) 5,6 et le Journal of the American Medical Association (JAMA)7, après avoir publié les essais cliniques des firmes mettant en évidence les bénéfices de leur médicament, se sont vu adresser par leurs homologues de la presse scientifique de nombreux reproches sur la présence de conflits d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique8. Le NEJM aurait tardé à publier les résultats supplémentaires de l’essai VIGOR sur le Vioxx®,qui allaient à l’encontre du bénéfice du médicament. C’est un coup porté au renom de ces revues, renom fondé sur leur transparence et leur indépendance. En réponse, sous les feux de la critique, ces deux revues ont laissé très rapidement le débat s’étendre aux colonnes de leurs rubriques moins techniques et prendre la forme d’une véritable controverse.

Parmi les cliniciens et les chercheurs, certains se sont positionnés selon leur discipline médicale, en fonction de l’intérêt du Vioxx® dans leur arsenal thérapeutique. Ainsi, les rhumatologues perçoivent le bénéfice apporté par cette nouvelle classe d’anti-inflammatoires alors que les cardiologues s’inquiètent des effets cardio-vasculaires du produit.

Graham a su créer des alliances avec de nombreux cliniciens et chercheurs, afin de faire pencher la balance en faveur de ses arguments. Relayées ensuite par la presse générale, ses informations ont été utilisées, aux États-Unis, par de nombreuses associations de patients à travers des class actions, recours juridiques collectifs destinés à faire reconnaître le droit des usagers face à l’industrie. Ici, elles étaient vouées à la reconnaissance du droit des patients au dédommagement par le laboratoire Merck, à cause des effets cardiovasculaires liés à la prise du Vioxx®. En bref, sur les millions de patients ayant été traités avec le Vioxx®, tous ceux ayant eu des problèmes cardiovasculaires pouvaient accuser Merck. Aujourd’hui, l’industriel est prêt à payer 5 milliards de dollars pour faire cesser les plaintes contre son médicament.

Une stratégie industrielle dangereuse

Le laboratoire Merck semble avoir sous-estimé les risques de crises cardiaques provoquées par le Vioxx®. À en croire la récente étude publiée dans le JAMA9, il les aurait volontairement minimisés en privilégiant une certaine méthode de recueil de la mortalité dans les essais cliniques. Pourtant, rien n’est évident. D’abord, les protocoles des essais sont complexes et nécessitent une expertise fine de la part des comités scientifiques des revues, avant leur publication, ainsi que de la part des agences sanitaires avant la commercialisation du médicament. Ensuite, il est bien connu que la survenue d’une crise cardiaque est difficilement imputable à un seul facteur et que de nombreux déterminants sont en cause. En revanche, de telles pertes humaines et financières ne sont pas le fruit du hasard mais très certainement d’un grand nombre de faiblesses, à plusieurs niveaux, et particulièrement chez le fabricant. Là où ce dernier a failli, quant à l’anticipation des dommages que son médicament allait provoquer, la FDA n’a pas su jouer son rôle de garante de la santé publique. La pharmacovigilance qu’elle aurait dû mettre en œuvre a été assurée par l’activité des revues scientifiques.

Les nombreuses tentatives de dénoncer, à travers les revues scientifiques, la rétention de l’information par l’industrie pharmaceutique, ont été relativement préservées du regard du grand public. Cet aspect du débat est passé sous silence dans les médias, mais a permis de soulever, à l’interne, la question de l’impartialité des revues scientifiques et la nécessité d’une plus grande transparence dans la publication des résultats d’essais cliniques.

Du côté de l’industrie du médicament, le retrait du Vioxx® a eu l’effet d’une bombe et a suscité une remise en question de toute la recherche pharmaceutique. Cet événement apparaît alors comme le révélateur d’une crise de toute l’industrie pharmaceutique: baisse de productivité et politique de marketing abusive. En effet, tout miser sur un produit en pratiquant des campagnes promotionnelles intenses et des prix élevés, comme l’a fait Merck avec son anti-inflammatoire, est une stratégie commerciale dangereuse, surtout lorsqu’il s’agit d’un produit de santé. Lorsque le médicament vient apporter une réponse thérapeutique à un mal incurable, cette stratégie est légitime, mais elle devient injustifiée voire dangereuse quand le produit n’offre qu’une énième tentative de guérir autrement.

Bien sûr, les torts sont partagés et raconter l’histoire du Vioxx® revient à les égrener, alors que la vérité reste encore un mirage. En revanche, la controverse soulevée autour du Vioxx® aura eu, sans conteste, des effets bénéfiques. Pour l’industrie pharmaceutique, à l’heure où les innovations thérapeutiques se font rares, il s’agit de mieux réfléchir aux étapes initiales de la conception d’un médicament et de se rapprocher d’une recherche plus fondamentale. Du côté des agences du médicament, il semble nécessaire de réformer le système d’évaluation des médicaments en améliorant les moyens de surveillance déployés en aval de leur commercialisation. De manière consensuelle, la presse scientifique se mobilise pour assurer une plus grande transparence et l’indépendance des revues dans la publication des résultats issus de la recherche biomédicale. Enfin, pour les patients, le Vioxx® a attiré l’attention de la communauté scientifique et médicale sur toute une classe d’anti-inflammatoires qui s’avère plus à risque qu’on ne l’imaginait auparavant. Les leçons sont nombreuses, le chantier est en cours, et l’histoire continue.

Notes (cliquez sur le numéro de la note pour revenir au texte)

1. FDA. Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee <www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/questions/2005-4090Q1_Final.pdf> 2005.
2. Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005,365:475-481.
3. Wood AJ, Stein CM, Woosley R. Making medicines safer–the need for an independent drug safety board. N Engl J Med 1998,339:1851-1854.
4. Fontanarosa PB, Rennie D, DeAngelis CD. Postmarketing surveillance–lack of vigilance, lack of trust. Jama 2004,292:2647-2650.
5. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000,343:1520-1528, 1522 p following 1528.
6. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005,352:1092-1102.
7. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Jama 2000,284:1247-1255.
8. Dobson R. NEJM « failed its readers » by delay in publishing its concerns about VIGOR trial. Bmj 2006,333:116.
9. Psaty BM, Kronmal RA. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment: a case study based on documents from rofecoxib litigation. Jama 2008,299:1813-1817.

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Commentaires

2 Responses to “Mise à mort du Vioxx, les dessous d’un scandale”

  1. TROUSSELET Monique
    novembre 16th, 2010 @ 05:42

    Bonjour,et merci pour cet article très explicite;
    j’ai du^prendre du VIOX ,prescrit par un rhumatologue,pour des douleurs articulaires chroniques;et j’ai eu ,ce que le cardiologue a appelé:1infarctus silencieux,qui a provoqué 1bloc de branche…J’ai bien fait le lien avec le viox,quand j’ai appris les effets secondaires et le retrait du VIOX.
    Pourriez vous m’indiquer quelles démarches faire,
    pour obtenir dédommagement auprès du laboratoire
    Merck,car j’ai me^me du^ arre^ter de travailler
    après cet infarctus?
    Merci d’avance;Cordialement
    Monique Trousselet

  2. ddd
    janvier 20th, 2011 @ 16:57

    Lire aussi :

    Vioxx : Le médoc qui a fait 40 000 morts aux Etats-Unis… et aucun en France ?

    http://www.lesmotsontunsens.com/vioxx-le-medoc-qui-a-fait-40-000-morts-aux-etats-unis-et-aucun-en-france-8786

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